动脉粥样硬化为动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分 (特别是单核细胞、血小板及LDL)、局部血液动力学、环境及遗传诸因素间一系列复杂作用的结果,因而不可能有单一的病因。主动脉、冠状动脉及脑动脉动脉粥样硬化的严重程度并不平行,病变所在动脉及其位置与临床发病密切相关。 血栓形成、脂质浸润等假说曾在特定时间内成为动脉粥样硬化的“病因”,但它们都各自强调病因的某一侧面。目前认为病因是多种复杂因素相互作用的结果。近年来的损伤反应假说已为人们所公认,亦即动脉粥样硬化病变始于内皮损伤。但有实验指出损伤如仅限于内膜,即使面积较大,也不会引起SMC增殖及随后一系列变化。故有作者认为开始时EC为功能性(如通透性及分泌功能等)的改变,继而形态的改变(以至脱失)以及血液中某些细胞的粘附。单核细胞可粘附于形态上完整的EC表面或通过EC间隙进入内皮下,而血小板仅能粘附于 EC受损内皮下组织裸露处。单核细胞粘附后和血小板粘附及聚集后均可释放多种细胞因子，中层 SMC迁移至内膜并增殖,同时合成和分泌结缔组织中的多种成分,还有淋巴细胞浸润。最终结果为内膜增厚、脂质沉积而形成动脉粥样硬化病变。以下将发病过程中的不同阶段加以说明。 (一)始动因素 有作者将内膜损伤分为三级,一级仅有轻度功能损伤(如由于长期高胆固醇血症、高血压或病毒感染等);二级有内皮脱失及EC形态学的改变,但未损及内弹力膜(如球囊导管损伤、免疫介导的损伤等);三级则损伤已波及内弹力膜及中膜(如血管球囊成形术,冠状动脉旋切等,也可自然发生于复合动脉粥样硬化病变)。在实验动物根据对伊文兰的摄取,可确定其主动脉有自发性或膳食诱发动脉粥样硬化的好发部位(为血流的低应力区伴有摆动应力),该处EC的铺路石子样形态更明显,表面糖萼变薄(约为非好发处的1/3),较多血液单核细胞进入内皮下间隙,膳食诱导的高脂血症可促进此种粘附增加。好发部位至少有两种变化,即①内皮局限性的血浆蛋白(包括LDL)的穿胞作用(transcytosis)增加,导致LDL在变厚的富含蛋白聚糖的内皮下间隙中堆积。在正常家兔动脉内膜慢性损伤处,可见到类似人的病变,脂质沉积好发于再内皮化区,因而脂质沉积可能继发于动脉壁的损伤及修复。修复过程中细胞外基质的改变可“捕获”脂质;②血液单核细胞在貌似正常但功能异常的EC上粘附并进入内皮下间隙,会始动动脉粥样硬化发生过程。 至于LDL如何进入内皮下间隙,可能是通过EC的泡吞小泡(endocytic vesicle)的活化,而穿过泡浆,LDL(B/E)受体是否起作用尚不清楚。对于单核细胞的进入,可能由于化学趋化物质(chemoattractants)的作用。轻度修饰(氧化)的LDL(Ox-LDL)除能刺激EC和 SMC分 泌单核细胞化学趋化因子(SMC-CF或称单核细胞趋化因子。MCP-1,为一种带阳离子的多肽)外,其本身也有化学趋化作用。m ? , EC及SMC均可产生氧自由基使LDL氧化,首先LDL 中的多双键不饱和脂肪酸被氧化。在动脉粥样硬化病变中发现有Ox-LDL。体外实验发现 Ox-LDL有强的细胞毒性,可能会改变EC功能及导致内膜损伤。也有作者认为病毒感染能诱导某些癌基因突变或激活,可能是动脉粥样硬化始动因素之一。在膳食性动脉粥样硬化兔主动脉的脂纹出现前。即有局部LDL增加,高脂或胆固醇血症可加速上述两种变化。近来还有作者认为动脉营养血管(vasa vasorum)的血液供应与免疫-炎性反应也与动脉粥样硬化病变形成有关。 (二)泡沫细胞 在动脉粥样硬化病变好发部位,血中单核细胞粘附于“活化”的EC后,可产生若干种细胞粘附因子如选择素(selectins),整合素(integrin),白细胞介素-I(IL-1)等,内皮下间隙中最重要的化学趋化物质为对单核细胞特异的MCP-1,可导致单核细胞进入内皮下间隙后,很少穿过内弹力膜进入中膜。 Ox-LDL还有迁移抑制因子，产生超氧阴离子及表达清道夫受体。据此推导出Ⅰ、Ⅱ型受体分别为含453与349个氨基酸残基的跨膜蛋白,其胞外C末端富含半胱氨酸的区域,可能在与配基结合时起作用。清道夫受体与LDL(B/E)受体不同,当摄取修饰LDL后细胞内胆固醇堆积时,无反馈性下调,因而造成胆固醇堆积,形成泡沫细胞。清道夫受体在泡沫细胞形成中有重要作用。 (三)脂纹 脂纹中脂质主要在细胞内。由于内膜中的化学趋化物质使中膜的 SMC迁移到内膜,由收缩表型转变为合成表型并增殖,合成胶原和弹力蛋白以及蛋白聚糖等,后者与LDL结合后易摄取。此外 SMC可通过LDL受体摄取天然LDL和β-VLDL。脂纹中有时尚有少量T淋巴细胞。脂纹可看作内膜系统为保护动脉不受 Ox-LDL阴离子等毒性物质的一种生理反应。如血浆LDL(以及其他某些脂蛋白)增高,则泡沫细胞无下行调节地通过清道夫受体摄取Ox-LDL,则脂质不断堆积而使脂纹发展。反之,如血脂下降则可消退。脂纹是消退抑或发展有赖于血浆与内膜中胆固醇(或LDL)的动态平衡;内膜中氧自由基的产生,单核细胞的粘附,HDL对胆固醇的逆转运等均有不同程度的影响。 (四)纤维斑块 脂纹可发展为过渡性病变。由于Ox-LDL的毒性作用会引起泡沫细胞坏死和(或)Ox-LDL 量超过摄取能力,则细胞外可出现富含胆固醇酯的脂质核心和胆固醇结晶,崩解可释放出多种溶酶体酶。细胞外脂质为代谢不活跃的、其清除靠的吞噬而转变为代谢活跃的非酯化胆固醇,由 HDL逆向运走，在动脉粥样硬化病变形成和消退中均有重要作用。此时 LDL可继续进入内皮下,单核细胞可继续粘附,SMC进一步增殖合成大量结缔组织。其调节因素不清楚,但PDGF,转化生长因子(TGF-β、TGF-α)及肿瘤坏死因子(TNF)等均有重要作用。斑块周围的胶原相当于伤口愈合时的纤维化,但内膜中胶原等主要来自SMC而不是成纤维细胞。斑块“肩部”有大量泡沫细胞,可能为斑块的活跃发展处。此处由于应力关系易破裂造成斑块出血及附壁血栓。斑块的胶原“帽”或脂质心可有钙化,严重钙化可引起斑块破裂。有的纤维斑块中极少或无脂质。可能属消退的斑块,即其中脂质已通过逆向转运而移走。 以上仅以内皮、平滑肌及单核或巨噬细胞和某些细胞因子以及生长因子在病变形成中的作用等,简述其发病机制。据此已不难看出,动脉粥样硬化病变形成的复杂过程。不少结果来自体外实验,且许多细节尚待探讨。近年来随着分子生物学的发展和对癌基因(oncogene)认识的深入,发现原来局限于肿瘤学研究热点的瘤基因对正常细胞的生长、分化、信息传递等均有重要作用。在正常细胞中,癌基因以无活性的原癌基因(proto-oncogene)存在,只有经某些因素作用后使其结构或调控异常而被激活。实际上,原癌基因为一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因。目前已知的人癌基因有90余种。基因必须通过其表达产物(蛋白质)来体现其生物学功能。现已发现癌基因所表达的蛋白质可位于细胞膜上、细胞质及细胞核内,其功能与细胞增殖、调控(生长因子与其受体)、信息传递等密切相关;另外尚有抗癌基因对正常细胞的增殖与调节分化中有重要作用。如与动脉粥样硬化病变形成关系密切的PDGF即为sis癌基因的表达产物,正常EC表达甚少,但受损EC,sis基因大量表达,其表达也受促进(如IL-1等)和抑制(如干扰素等)因子的调节。 目前,对动脉粥样硬化病变发生发展呈年轻化趋势。尽早预防或治疗对愈后将大有益处。